為什么一定要用顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀進(jìn)行注射劑不溶性微粒檢查？

一、我們先來了解什么是注射劑中的不溶性微粒及其對(duì)人體的危害：

注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過程中經(jīng)由各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì)，粒徑在1～50 μm、肉眼不可見，但因其可隨血液流動(dòng)卻不能被代謝而可能對(duì)人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴(yán)重危害。具體表現(xiàn)為：過敏反應(yīng)、靜脈炎、血管栓塞、微循環(huán)堵塞、動(dòng)脈硬化、熱原反應(yīng)、肉芽腫、肺栓塞等多種與不溶性微粒有關(guān)的不良反應(yīng)。

二、注射劑中的不溶性微粒的具體來源有哪些：

注射劑中的不溶性微粒來源于其生產(chǎn)和使用過程，而目前在藥品生產(chǎn)和使用的管理方面對(duì)此兩環(huán)節(jié)均有相應(yīng)的規(guī)范和制度來保證藥品的安全。例如，生產(chǎn)過程中的GMP、《中國藥典》對(duì)注射劑的檢測標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)關(guān)于一次性輸液器的國家標(biāo)準(zhǔn)等都對(duì)控制不溶性微粒的危害起著重要作用。

  三、中國藥典關(guān)于注射劑中不溶性微粒檢測的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

  對(duì)注射劑中不溶性微粒的檢測標(biāo)準(zhǔn)及方法，《中國藥典》已從最初的僅通過目視法檢查澄明度發(fā)展到目前使用兩種方法檢測并限定粒徑≥10和25 μm的微粒數(shù)，且其2010年版中還增加了對(duì)供生產(chǎn)注射用的無菌原料藥的微粒檢查項(xiàng)目。換言之，隨著人們對(duì)不溶性微粒造成的危害的認(rèn)識(shí)不斷深入，《中國藥典》對(duì)注射劑中微粒的控制也越來越嚴(yán)格。

  四、《中國藥典》對(duì)注射劑中不溶性微粒檢查的規(guī)定中有兩點(diǎn)應(yīng)予以注意：

  1）《中國藥典》對(duì)注射劑中微粒的控制僅限于粒徑≥10和25 μm的微粒數(shù)，對(duì)粒徑＜10μm的卻沒有相應(yīng)控制。實(shí)際上，人體最小的毛細(xì)血管內(nèi)徑僅有4～7 μm，嬰、幼兒的毛細(xì)血管更細(xì)，只有粒徑在2 μm以下的微粒才可能通過腎交換被排出體外，而粒徑為2～10 μm的微粒無法被排出。微粒進(jìn)入體內(nèi)造成危害的部位一般多在肺、腦、腎、眼等處，較大的微粒會(huì)直接造成局部循環(huán)障礙、引起血管栓塞或?qū)е氯庋磕[，且有短期內(nèi)可見的特點(diǎn)，而粒徑為2～10 μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

  2）《中國藥典》僅對(duì)注射劑成品進(jìn)行微?？刂?，而未對(duì)注射劑使用過程中的復(fù)溶（復(fù)配）及稀釋后的輸液作出相似規(guī)定。絕大多數(shù)注射劑在使用時(shí)都需要復(fù)配或稀釋，而復(fù)配在操作環(huán)境、操作方法和配伍輸液等方面均與藥典對(duì)注射劑中不溶性微粒的檢測過程不同，是注射劑在使用過程中引入或形成不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有關(guān)研究表明，在輸液中添加藥物、尤其是粉針劑和中草藥制劑后會(huì)產(chǎn)生明顯數(shù)量的微粒。

  五、《中國藥典》2020版對(duì)注射劑中不溶性微粒檢查具體要求：

0903不溶性微粒檢查法包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。當(dāng)光阻法測定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測定時(shí)，應(yīng)采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測定結(jié)果作為判定依據(jù)。

光阻法的測定原理是通過微粒對(duì)光的阻擋被傳感器進(jìn)行接收而判定微粒的大小及數(shù)量，因此光阻法不適用于黏度過高和易析出結(jié)晶的制劑，也不適用于進(jìn)入傳感器時(shí)容易產(chǎn)生氣泡的注射劑。

兩種測定法判定結(jié)果僅僅關(guān)注于粒徑≥10和25 μm的微粒數(shù)，對(duì)粒徑＜10μm的卻沒有相應(yīng)控制，但實(shí)驗(yàn)過程卻需進(jìn)行小粒徑個(gè)數(shù)相應(yīng)的數(shù)量及形貌進(jìn)行關(guān)注。

六、為什么一定要用顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀進(jìn)行注射劑不溶性微粒檢查：

顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀計(jì)數(shù)環(huán)節(jié)無需人眼觀察，計(jì)算機(jī)直接按照藥典規(guī)定出具檢測分析報(bào)告；計(jì)數(shù)環(huán)節(jié)全部由計(jì)算機(jī)完成，測試結(jié)果重復(fù)性高，且可以自動(dòng)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較；儀器全自動(dòng)進(jìn)行濾膜全掃描，并進(jìn)行顆粒圖片分析，讓顆粒物無處遁行；可以區(qū)分顆粒形貌，判定該不溶性微粒是金屬還是纖維或是其他，鑒別不溶性微粒的來源（是外源還是內(nèi)生？），并在實(shí)驗(yàn)或生產(chǎn)過程中加以控制或避免。